2024年1月16日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第21期）——遺傳性多囊腎病的精準(zhǔn)診斷與治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、解放軍總醫(yī)院謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院毛志國(guó)教授、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心李清剛教授作為講課嘉賓，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院徐鋼教授、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院劉玉寧教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院侯小飛教授、臺(tái)灣高雄長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院陳靖博教授以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心陳客宏教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝院生教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)對(duì)各位專家、同仁及朋友，參加本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇“是在2022年5月疫情防控期間，不能舉辦線下會(huì)議，遂開(kāi)始的線上學(xué)術(shù)交流活動(dòng)。活動(dòng)越來(lái)越受到大家的喜愛(ài)和關(guān)注，每期腎病月月壇參會(huì)人數(shù)都超過(guò)一萬(wàn)，感謝大家一年多對(duì)月月壇的大力支持和關(guān)注。從2024年開(kāi)始，“腎病月月壇”聚焦遺傳性腎臟疾病的精準(zhǔn)診斷與治療。遺傳性疾病在臨床上很常見(jiàn)，隨著基因診斷技術(shù)的普及和提高，逐步實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)診斷，盡管很多遺傳性疾病確診后還沒(méi)有特效藥，但至少可以避免誤診誤治。目前有很多遺傳性疾病，如遺傳性多囊腎病，已有相對(duì)有效的藥物進(jìn)入臨床，但是在什么情況下使用、如何使用、注意事項(xiàng)等問(wèn)題尚缺乏深入的探討，因此本期邀請(qǐng)了該領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗(yàn)的專家進(jìn)行學(xué)術(shù)講座和點(diǎn)評(píng)討論。
毛志國(guó)教授發(fā)表演講
講題：遺傳性多囊腎病的診斷與治療
無(wú)ADPKD家族史的患者，推薦進(jìn)行PKD基因測(cè)序以診斷
毛志國(guó)教授主要圍繞國(guó)內(nèi)外對(duì)于遺傳性腎病的診斷和治療相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了精彩詳細(xì)的講解，其中介紹了國(guó)內(nèi)第一個(gè)成功案例——通過(guò)MALBAC-PGD技術(shù)阻斷ADPKD遺傳的嬰兒出生，令人備受鼓舞。
毛教授從多囊腎病是一種古老的腎臟疾病講起，介紹了常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）是一種患病率高、危害巨大的遺傳性腎病。在臨床診斷方面，毛教授提到有ADPKD家族史的患者，可依據(jù)影像學(xué)手段進(jìn)行診斷；無(wú)ADPKD家族史的患者，推薦進(jìn)行PKD基因測(cè)序以診斷。并且臨床上常以TKV和eGFR作為評(píng)估疾病進(jìn)展的手段。其次，毛教授循序漸進(jìn)地提出構(gòu)成當(dāng)下ADPKD全面治療矩陣的四個(gè)要素，包括優(yōu)化的綜合治療、抑制囊腫生長(zhǎng)的干預(yù)、PGD阻斷遺傳以及腎臟替代治療。在治療方面，毛教授強(qiáng)調(diào)了對(duì)于快速進(jìn)展型ADPKD，托伐普坦可延緩腎臟病變進(jìn)展，但需要密切隨訪和監(jiān)測(cè)，并控制“超適應(yīng)癥用藥“的風(fēng)險(xiǎn)。最后毛教授表示將繼續(xù)探索遺傳性多囊腎病發(fā)病核心機(jī)制，希望未來(lái)隨著對(duì)疾病認(rèn)知的逐步深入，會(huì)有更多的手段進(jìn)行遺傳性多囊腎病的機(jī)制研究和全維干預(yù)。
李清剛教授發(fā)表演講
講題：對(duì)多囊腎病的新認(rèn)識(shí)
ADPKD不同致病基因可引起不同的臨床癥狀，需要進(jìn)行鑒別
李清剛教授詳細(xì)的講解了ADPKD的疾病定義、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、疾病診斷、鑒別診斷及目前現(xiàn)狀，并介紹了ADPKD的干預(yù)新進(jìn)展以及托伐普坦治療ADPKD國(guó)內(nèi)外用藥指南，最后通過(guò)多中心研究項(xiàng)目分享了關(guān)于給藥時(shí)機(jī)及低劑量托伐普坦治療等內(nèi)容。
在基因診斷方面，李教授講到了臨床醫(yī)生非常關(guān)心的問(wèn)題:何時(shí)考慮啟動(dòng)“基因檢測(cè)”？基因檢測(cè)適應(yīng)人群為：影像學(xué)提示特殊型多囊腎的患者；具有陽(yáng)性家族史的人群；防止生育多囊腎孩子的多囊腎父母；體檢發(fā)現(xiàn)腎臟多發(fā)囊腫且具有基因檢測(cè)意愿的患者。ADPKD主要致病基因有兩個(gè)PKD1和PKD2，此外ALG9、GANAB、DNAJB11、HNF1B、IFT140基因突變也被發(fā)現(xiàn)與ADPKD致病相關(guān)。李教授詳細(xì)講解了以上對(duì)應(yīng)致病基因引起不同的臨床癥狀，如HNF1B基因突變不但引起ADPKD，還可導(dǎo)致糖尿病。由于相關(guān)致病基因的特殊性和復(fù)雜性，李教授團(tuán)隊(duì)建立了NGS、MLPA、目標(biāo)區(qū)域MPCR測(cè)序的組合檢測(cè)和分析策略，提高了診斷的準(zhǔn)確性。在疾病治療方面，李教授指出ADPKD是一種需要終身治療的慢性疾病，隨著對(duì)異常多囊蛋白運(yùn)輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及疾病進(jìn)展的其他因素了解越來(lái)越多，靶向治療逐漸變得可行，并詳細(xì)介紹了托伐普坦治療ADPKD國(guó)內(nèi)外用藥指南。李教授通過(guò)多中心研究項(xiàng)目，得出以下結(jié)論：低劑量托伐普坦治療似乎可有效延緩中國(guó)ADPKD患者的臨床病程，此外該項(xiàng)研究首次將SF-36評(píng)分作為療效檢測(cè)指標(biāo)，提示在關(guān)注實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的同時(shí)，也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)治療滿意度及生活質(zhì)量的監(jiān)測(cè)。最后，李教授為大家展示了托伐普坦治療快速進(jìn)展型常染色體顯性多囊腎病全流程。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
徐鋼 教授 ：
徐鋼教授表示隨著實(shí)踐的不斷深入，發(fā)現(xiàn)多囊腎在臨床上是相對(duì)常見(jiàn)的一種疾病，尤其在泌尿外科、腎內(nèi)科，以及器官移植科，相關(guān)的患者都比較多。關(guān)于部分臨床癥狀不明顯的患者的早期診斷，如四五十歲時(shí)并沒(méi)有明確的臨床癥狀，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有家族遺傳史的患者，早期診斷相對(duì)比較困難，需要我們進(jìn)一步去研究；另外關(guān)于托伐普坦治療多囊腎，如托伐普坦的起始時(shí)機(jī)、劑量的使用還有治療的時(shí)間、副作用等方面也缺乏實(shí)踐和數(shù)據(jù)的支撐，因?yàn)樵诶钋鍎偨淌诜窒淼膬蓚€(gè)臨床病例，小劑量30mg或45mg在治療多囊腎肌酐100出頭的患者，療效也不錯(cuò)。除此之外，徐教授還提到兒童多囊腎的治療，應(yīng)該在已經(jīng)出現(xiàn)腎功能不全還是發(fā)現(xiàn)有囊之后再啟用，這些都是需要我們?nèi)ニ伎肌?/span>
最后徐鋼教授分享了同濟(jì)醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在cell metabolism上發(fā)表的一篇文章，主要探究干酪乳桿菌zhang益生菌對(duì)慢性腎臟病的保護(hù)作用。目前該益生菌在小鼠多囊腎動(dòng)物模型上開(kāi)展研究，對(duì)照組（沒(méi)有用益生菌）和實(shí)驗(yàn)組（用益生菌）的小鼠腎臟體積變化和重量變化很明顯，干酪zhang明顯延緩了多囊腎的發(fā)生發(fā)展。那么這種機(jī)制是什么還不清楚，目前團(tuán)隊(duì)正在研究中。
謝院生教授認(rèn)為益生菌對(duì)于多囊腎的保護(hù)作用在臨床是個(gè)非常好的方向，同時(shí)也期待后期能有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)托伐普坦的使用劑量，研究中的使用劑量確實(shí)比較大，最大是120mg，還有90mg的，那么對(duì)于我們中國(guó)人群來(lái)說(shuō)60mg是不是也可以達(dá)到治療效果，還需要我們繼續(xù)去研究和考慮。關(guān)于托伐普坦起始時(shí)機(jī)的問(wèn)題，以前主要是針對(duì)快速進(jìn)展的患者，快速進(jìn)展的患者使用托伐普坦之后效果就比較好，相反，沒(méi)有快速進(jìn)展，療效就不是那么明顯。但是對(duì)于兒童的使用還需要進(jìn)一步去研究。關(guān)于早期診斷，謝教授建議進(jìn)行基因檢測(cè)，特別是對(duì)有家族史但囊腫不典型或者有明顯囊腫但是沒(méi)有家族史的這部分患者，基因檢測(cè)在早期診斷中還是有一定的幫助。
劉玉寧 教授 ：
劉玉寧教授指出多囊腎是遺傳性疾病，病因?yàn)橄忍旆A賦異常，包括父母精血量的不足或質(zhì)的改變，均可導(dǎo)致腎的主水功能失常，以致水泛成痰；加上后天飲食不節(jié)，嗜食膏粱厚味，過(guò)飲濃茶、咖啡等，從而呆胃滯脾，致使脾不化濕，濕聚成痰。痰濁停滯、可以積痰生瘀，以致痰挾瘀血，結(jié)成窠囊，囊包于外，飲停于內(nèi)，從而構(gòu)成多囊腎囊泡的中醫(yī)基本病機(jī)。隨著囊泡的增大增多，日積月累，痰瘀息以成積，即腎臟纖維化的發(fā)生。多囊腎的治療要注意分期治療，在腎積形成之前，少有典型的多囊腎臨床癥狀發(fā)生，僅表現(xiàn)為影像學(xué)上的腎臟內(nèi)有囊腫，和（或）伴有腎臟體積的增大，中醫(yī)稱“腎大”或“腎脹”；腎積形成后，可出現(xiàn)不同程度的腎功能下降及其并發(fā)癥。治療腎大時(shí)，針對(duì)病機(jī)的稟賦異常，腎精虧虛、氣化失常，治以補(bǔ)腎填精、溫陽(yáng)化氣法，給予金匱腎氣丸化裁治療。由于腎為水火之宅，臨床上在腎虛精虧時(shí)，常常會(huì)出現(xiàn)陰虛和陽(yáng)弱之偏頗，如偏于腎陰虛而見(jiàn)火旺者，給予知柏地黃丸以滋陰降火；偏于腎陽(yáng)虛而見(jiàn)寒盛時(shí)，給予金匱腎氣丸加大桂附用量以溫陽(yáng)散寒。對(duì)于構(gòu)成囊腫和腎大的痰、瘀、飲的治療，可以用二陳湯合桂枝茯苓丸化裁以活血化痰，通陽(yáng)化飲；如果腎臟出現(xiàn)腎臟纖維化的腎積時(shí)，其治療應(yīng)在以上治療基礎(chǔ)上加辛以散結(jié)的三棱、莪術(shù)；咸以軟堅(jiān)的醋鰲甲、牡蠣等軟堅(jiān)散結(jié)藥。同時(shí)，要在辨病論治時(shí)，根據(jù)疾病在不同階段和不同個(gè)體出現(xiàn)的不同證候進(jìn)行辨證治療，還要結(jié)合患者在病程中出現(xiàn)的腰痛、血尿及尿路感染的并發(fā)癥給予對(duì)癥治療。通過(guò)病、證、癥的綜合治療，方能收到較為理想的效果。
侯小飛 教授 ：
侯小飛教授從外科醫(yī)生的角度提出，尤其對(duì)于梅奧2型多囊腎的片子很容易與多發(fā)腎囊腫混淆，這可能因此導(dǎo)致漏誤診，還有針對(duì)V2受體拮抗劑的托伐普坦這類通道相關(guān)的藥物還需要進(jìn)一步學(xué)習(xí)。而侯教授對(duì)于早期通過(guò)腹腔鏡開(kāi)窗減壓手術(shù)去治療多囊腎并不是特別的鼓勵(lì)，主要是因?yàn)槟夷[非常的多，去除不凈，加上出現(xiàn)感染的概率比較高，另一方面，遠(yuǎn)期來(lái)看，小的、深在的囊腫可能會(huì)在術(shù)后繼續(xù)變大再次壓迫腎實(shí)質(zhì)。侯教授個(gè)人認(rèn)為進(jìn)行開(kāi)窗手術(shù)有可能會(huì)延緩囊腫早期變大，但并不能完全阻止肌酐的增長(zhǎng)，也就是說(shuō)不能逃脫最終進(jìn)展為尿毒癥，此外，對(duì)于開(kāi)窗手術(shù)，甚至是腎囊腫穿刺放液之后，可能會(huì)導(dǎo)致局部囊腫變更大致粘連，后期如果想換腎的話，會(huì)因局部粘連增加二次手術(shù)的難度。因此侯教授認(rèn)為多囊腎早期的手術(shù)介入可能會(huì)給遠(yuǎn)期帶來(lái)更大的麻煩，他更傾向多囊腎患者通過(guò)新藥的使用，使病情延緩更佳。一旦變成尿毒癥后，為移植腎騰空間，再積極手術(shù)切取多囊腎，可能對(duì)患者來(lái)說(shuō)更好一些。對(duì)于一些腎臟結(jié)石、腎臟出血這類患者，內(nèi)科治療效果不好時(shí)，外科可能通過(guò)經(jīng)皮腎鏡和輸尿管軟硬鏡等技術(shù)來(lái)解決；而反復(fù)出血、感染的患者要積極的考慮切除患側(cè)腎，特別是尿毒癥的病人，建議采用后腹腔鏡下多囊腎切除，一側(cè)一側(cè)序貫做更安全。
最后，對(duì)于侯教授提出托伐普坦的合理使用的相關(guān)問(wèn)題，謝教授分享了自己的用藥經(jīng)驗(yàn)，一方面現(xiàn)在國(guó)產(chǎn)托伐普坦價(jià)格大概30塊左右，比原來(lái)價(jià)格有所降低，另一方面患者用藥后高鈉血癥以及肝腎損傷在用量3~4片的情況下都很少出現(xiàn)，整體來(lái)看是比較安全的。
陳靖博 教授 ：
陳靖博教授分享托伐普坦2020年年底在臺(tái)灣被納入了醫(yī)保，因?yàn)橘M(fèi)用比較高，所以臨床使用時(shí)對(duì)患者的選擇也很?chē)?yán)格，并且過(guò)去的研究主要是歐美專家進(jìn)行的，2022年的歐洲專家共識(shí)建議一定需要到120mg，但是不管是大陸還是臺(tái)灣，實(shí)際在使用都沒(méi)有用到那么大的劑量，因?yàn)橛盟幒蠡颊邥?huì)非常渴，建議中規(guī)定如果劑量是60mg，每天需要喝水5000mL，90mg的話就需要6000mL，實(shí)際操作起來(lái)患者也比較難堅(jiān)持，而且17歲以下兒童的研究也只時(shí)隨訪了1年，變化并不大。陳教授接著對(duì)臺(tái)灣920個(gè)家庭關(guān)于PKD1和PKD2基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了分析，認(rèn)為他的患者中基因變異并不是特別明顯。
謝教授隨后也分享了大陸現(xiàn)在使用托伐普坦的經(jīng)驗(yàn)，會(huì)從小劑量慢慢一片兩片的增加，患者適應(yīng)當(dāng)前劑量之后再慢慢增加。
陳客宏 教授 ：
陳客宏教授一開(kāi)始就講到了和多囊腎患者腎臟總體積與GFR下降的關(guān)系，他認(rèn)為未來(lái)這種腎臟惡化的真正預(yù)測(cè)指標(biāo)應(yīng)該是腎臟的生長(zhǎng)速度，因?yàn)槟夷[可能對(duì)周?chē)袎浩葘?dǎo)致萎縮。談到托伐普坦的使用時(shí)機(jī)，陳教授認(rèn)為判斷患者是否為快速進(jìn)展，實(shí)際上也可以參考腎臟體積的增長(zhǎng)率，關(guān)于托伐普坦的肝毒反應(yīng)，陳教授提到利昔伐普坦這個(gè)藥物的肝毒性相對(duì)就比較輕，除此之外我們臨床也可以考慮降尿酸治療，主要相關(guān)藥物就是苯溴馬隆，苯溴馬隆本身機(jī)制就涉及到對(duì)囊腫增殖的調(diào)控，因此鑒于別嘌醇、苯溴馬隆的降尿酸方面的作用，是否能夠用于多囊癥的治療還需要進(jìn)一步的討論。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)：
一、今天主要聚焦的是常染色體顯性遺傳性多囊腎病（ADPKD），是最常見(jiàn)的單基因遺傳性腎臟病，患病率大約為1/1000，主要致病基因?yàn)镻KDI和PKD2，PKDI突變比較常見(jiàn)，如果患者有多個(gè)位點(diǎn)的致病突變，這類患者一般預(yù)后比較差；除了PKDI和PKD2以外，一些其它基因的突變也會(huì)導(dǎo)致多囊腎改變。
二、PKDI和PKD2編碼的多囊蛋白（PC1和PC2）除了在腎臟之外還存在于其他器官，所以，除了多囊腎以外，還有多囊肝等很多腎外表現(xiàn)。最常見(jiàn)的腎外表現(xiàn)就是高血壓，患病率非常高并且預(yù)后比較差，也可出現(xiàn)心臟和腦血管相關(guān)的問(wèn)題，還有一些患者可能會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂相關(guān)的疾病比如糖尿病等，所以，與其說(shuō)多囊腎病是一種腎臟疾病，不如說(shuō)它是一種全身性疾病。很多中年去世的多囊腎病患者都是死于腦出血。
三、從診斷的角度來(lái)說(shuō)，有遺傳史和沒(méi)有遺傳史的患者判斷標(biāo)準(zhǔn)有所不同，一方面是囊腫的個(gè)數(shù)，沒(méi)有遺傳史的囊腫個(gè)數(shù)要求比較多。另一方面是B超和核磁結(jié)果的差異，核磁比較敏感，一般兩個(gè)腎病囊腫總數(shù)不夠10個(gè)基本可以排除，而B(niǎo)超敏感性相對(duì)較低，診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松一些。
四、現(xiàn)在臨床大多數(shù)用的是梅奧提出的分型，1型是彌漫性的兩個(gè)腎臟都有囊腫；2型是局限型或者單側(cè)的腎臟囊腫，不典型，相對(duì)比較少見(jiàn)。我們平常說(shuō)的多囊腎病大多數(shù)指的是1型多囊腎病，根據(jù)腎臟總體積的年增長(zhǎng)率，分為5個(gè)亞型，AB進(jìn)展慢，CDE進(jìn)展較快。46歲前腎臟的長(zhǎng)經(jīng)>16.5cm，腎小球?yàn)V過(guò)率年下降率>5%，以及PROPKD的評(píng)分>6分都是快速進(jìn)展的標(biāo)志。
五、關(guān)于治療，基礎(chǔ)治療包括生活方式的調(diào)整和血壓、尿量等的一些控制，其中血壓的控制要比普通慢性腎臟病的血壓控制得更低一些；同時(shí)，就是要鼓勵(lì)患者盡量多喝水、少吃鹽，盡可能地降低尿滲透壓。另外，根據(jù)患者的血脂、血糖和體重、尿酸等全身情況用一些他汀類等降脂藥、二甲雙胍等降糖藥和非布司他等降尿酸的藥物，從而改善病人的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后。
六、托伐普坦對(duì)于成人快速進(jìn)展型多囊腎病，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)顯示可以延緩囊腫和腎臟體積的增長(zhǎng)、延緩腎臟病的進(jìn)展。對(duì)于進(jìn)展不是很快的患者以及兒童是否可以用，現(xiàn)在正在探索中，但至少可以認(rèn)為用藥是安全的。關(guān)于治療劑量，國(guó)外有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還是提倡足量使用，從45mg開(kāi)始到60mg、90mg，甚至120mg。但是臨床實(shí)踐中大多數(shù)的病人都是在60mg以下，我們有一些案例提示中小劑量也能夠延緩病人的進(jìn)展，不過(guò)，我們還沒(méi)有足夠的證據(jù)證明中小劑量是有效的。
七、通過(guò)體外受精、胚胎優(yōu)選，可以生出健康的寶寶。對(duì)于有明確致病突變位點(diǎn)的患者，可以采取這個(gè)方法阻斷致病基因的遺傳。
八、中醫(yī)認(rèn)為多囊腎病是由于先天稟賦不足和后天致病因素共同作用的結(jié)果，中西醫(yī)結(jié)合治療多囊腎病，可以達(dá)到1+1>1甚至>2的效果。一些典型案例顯示服用中藥+良好的體重管理，可以維持遺傳性多囊腎病患者腎功能的長(zhǎng)期穩(wěn)定。
九、關(guān)于外科治療的問(wèn)題，現(xiàn)在認(rèn)為如果沒(méi)有明確的出血、感染以及結(jié)石等的指征，去頂減壓、囊腫穿刺等方法不太主張，因?yàn)閷?duì)于患者的高血壓和腎衰竭的發(fā)生沒(méi)有太大的益處，但有些病人確實(shí)癥狀很重，已經(jīng)嚴(yán)重影響到生活質(zhì)量，那就可以適當(dāng)考慮。對(duì)于內(nèi)科治療無(wú)效的出血、感染以及為了獲得腎移植的空間，進(jìn)行介入治療和外科手術(shù)切除病腎也是可以選擇的。
最后，謝教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽(tīng)眾及工作人員表示誠(chéng)摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無(wú)私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)2023年年會(huì) 
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